近期，浙江大学医学院附属第一医院黄满丽教授团队在Translational Psychiatry（IF：6.22）杂志在线发表了他们的最新研究成果A pilot exploration of multi-omics research of gut microbiome in major depressive disorders，这项研究初步探索了肠道菌群对抑郁症（major depression disorder, MDD）患者的代谢、神经免疫和大脑结构的多层次影响，通过整合多组学数据探讨了脑肠轴在MDD中发挥的作用，呼吁未来进行大样本多中心的多组学分析，推动MDD诊断或预后生物标志物的筛选，深入探索MDD 机制。
MDD作为常见的精神障碍，表现为持续的情绪低落、兴趣减退和快感缺失，甚至出现自杀意念及行为。目前，全球约有3.5亿人饱受抑郁症折磨，最新流行病学调查显示，我国抑郁症的终生患病率为3.4%，疾病负担居精神障碍之首。目前 MDD 的机制仍未阐明，遗传学、神经内分泌学、神经免疫学、脑区结构和功能异常均在MDD的病理生理学中起重要作用。近年来，肠道菌群在神经精神疾病发病机制中的作用越来越受到关注。越来越多的证据表明，MDD 与微生物-肠-脑轴 (Microbiota-Gut-Brain Axis, MGB)功能障碍之间存在密切关联。
MGB轴是肠道与大脑之间的一个复杂的双向沟通系统，主要由神经免疫、神经内分泌和肠神经三种假说介导发挥作用。神经内分泌途径主要认为肠道微生物的代谢产物释放进入体循环，通过血脑屏障，直接影响脑功能。神经免疫假说认为，脂多糖作为微生物相关分子模式的共同组成部分，增加了内部屏障的通透性，并渗漏到血液循环中，引发炎症反应，释放细胞因子(如IL-1β、IL-6等)、趋化因子、干扰素和其他免疫介质。这些炎症因子进入中枢神经系统可能激活小胶质细胞，破坏免疫平衡，最终导致MDD的发生。肠神经假说认为肠道微生物通过自主神经系统，特别是迷走神经实现肠道与中枢神经的双相通信。此外，中枢神经系统还可通过释放进食信号、调节自主神经系统、控制下丘脑-垂体-肾上腺轴对称等方式影响肠道微生物群。
MGB轴是大脑与肠道微生物之间复杂的双向网络，然而，其在MDD中的作用并不明确。肠道菌群对MDD患者代谢、免疫和大脑结构的多层次作用尚不清楚。寻求多组学整合是病因异质性疾病，尤其是神经精神疾病的发展趋势。因此，基于使用各种分析平台分析不同体液和组织的多组学方法有可能更深入地了解 MGB 轴在MDD中发挥的作用。
本研究招募了24例未用药的抑郁症患者和26例健康对照，收集了粪便宏基因组学、血液代谢组学、炎症因子和MRI扫描数据。然后对所有组学进行相关性分析。结果证实，与对照组患者相比，抑郁症患者存在多组学差异，如放线菌丰度升高(p<0.05)，血浆IL-1β浓度升高(p<0.001)，脂质、维生素和碳水化合物代谢紊乱，额下回的灰质体积(gray matter volume, GMV)减少。值得注意的是，经过相关分析，三种菌：布氏瘤胃球菌（Ruminococcus bromii）、 韩中大乳球菌（Lactococcus chungangensis）和解没食子酸盐链球菌（Streptococcus gallolyticus）与代谢组学、免疫学、大脑灰质体积和临床症状有广泛的相关性。这三种菌都与IL-1β和磷乙醇胺等脂质密切相关。此外，韩中大乳球菌与左侧额下回的GMV呈负相关。研究提示肠道菌群的改变与代谢紊乱、免疫激活和大脑GMV的改变有关，证明肠道菌群在抑郁症的发生发展中通过MGB轴发挥多层次作用。
多组学融合研究是未来异质性病因疾病研究的趋势，尤其在精神疾病领域，可推动相关生物标志物的发现及病理机制的深入研究。期待未来进行大样本多中心的多组学数据整合研究，深入探索MDD的病理生理机制，发现新的治疗靶点，加快新型精神科药物的研发，以实现精神疾病的精准治疗。
浙江大学医学院研究生赵昊阳为第一作者，浙大一院精神卫生中心黄满丽教授为通讯作者，重庆医科大学附属第一医院的武靖博士参与菌群数据的分析和指导，浙江大学生物医学工程与仪器科学学院的赵智勇博士参与影像数据的分析。本研究得到了浙大一院胡少华教授、许毅教授及其他学科人员的大力支持。特别感谢重庆医科大学附属第一医院的郑鹏教授的指导和帮助，感谢浙大一院传染病诊治国家重点实验室的凌宗欣副研究员的支持和帮助。
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http://doi.org/10.1038/s41398-021-01769-x
