双相障碍（Bipolar Disorder, BD）是一种影响全球1%-2%人口的重大精神疾病，遗传度高达60%-85%，但现有GWAS仅能解释不到20%的疾病风险。现有生物标志物研究大多依赖外周血，受血脑屏障限制难以反映中枢神经系统病理；而脑脊液（CSF）虽能更直接反映脑内变化，但临床采集困难，严重制约转化应用。如何在不采集脑脊液的前提下捕获其蕴含的神经生物学信息，是领域亟需解决的关键问题。近日，浙江大学医学院附属第一医院胡少华教授团队与匹兹堡大学杨晟博士合作，在MedComm（IF 10.7，中科院一区）发表题为"Cerebrospinal Fluid Genetics Enhance Risk Stratification in Bipolar Disorder"的研究论文。该研究整合了迄今最大规模的BD GWAS荟萃分析（57,833例BD患者和722,909例对照）、3107例CSF蛋白质组学、2602例CSF代谢组学数据以及247,834名UK Biobank参与者的验证队列，提出了一种基于遗传学的CSF生物标志物替代策略，为BD精准风险分层提供了全新框架。
研究首先通过PWAS/MWAS联合孟德尔随机化与贝叶斯共定位分析，筛选出与BD遗传风险共享因果通路的CSF生物标志物，包括4种代谢物和27种蛋白质，显著富集于抗原呈递、T细胞免疫及免疫代谢调控通路。在此基础上，对740个BD相关单核苷酸变异（SNV），利用它们和CSF标记物的关联，进行无监督k-means聚类，揭示了四个生物学上截然不同的病理生理亚型：代谢失衡簇（C1）表现为线粒体调节因子SIRT5和促性腺激素信号下调，与21种精神表型广泛关联，展现最广泛的遗传多效性；代谢活跃簇（C2）兼具磷脂酰胆碱信号与神经肽活性，选择性关联焦虑相关特质；HLA+免疫簇（C3）呈中等MHC-I激活，与BD更早发病年龄相关；HLA-免疫簇（C4）则显示免疫检查点的极端极化特征——HLA-C抑制与MICB激活并存，驱动BD患者情绪不稳定性增加。这四个簇的发现揭示了BD免疫-代谢双重失调的遗传基础。
在风险预测层面，研究构建了多模态遗传风险评分（PRS）预测框架。代谢失衡簇PRS贡献了22.6%的增量预测价值，经Ridge回归优化的多模态模型整合12个CSF生物标志物PRS与簇特异性PRS后，C-index达到0.65，较基线模型提升11%。结合临床评分后，最优模型C-index进一步提升至0.77，显著优于单纯临床预测（C-index=0.72）和传统全基因组PRS模型（C-index=0.718）。通过"临床评分×混合风险因子"的乘法模型进行风险重分层，研究从临床低风险人群中识别出BD发病率升高17.6倍的高风险亚层（发病率2.47%，接近全球BD患病率），低风险组假阴性率降低84%，高风险组风险梯度达基线的20.6倍，展现了强大的风险区分能力。
本研究创新性地将脑脊液生物标志物的遗传预测信息转化为可扩展的多基因风险评分，无需采集脑脊液即可捕获中枢神经系统的生物学异质性，为精准精神病学提供了从分子遗传学到临床应用的可行桥梁。
浙江大学医学院冯宇和郭肖楠、南京医科大学黄鹏博士为本文的共同第一作者，浙江大学医学院附属第一医院精神卫生中心胡少华教授与匹兹堡大学杨晟博士为本文共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金项目（82571735、82173585）、国家重点研发计划项目（2023YFC2506200、2023YFC2506203）、浙江省重点研发计划项目（2024C03098、2025C02109）等资助完成。研究得到了浙江省精神障碍精准诊疗重点实验室、南湖脑机交叉研究院、良渚实验室、浙江大学脑科学与脑医学学院等平台的大力支持。
